La historia de la estadística se remonta hacia el año 3000 a.C. (sin ser exactos), donde las culturas como la babilónica comenzaron a llevar las cuentas sobre los animales que cazaban, el ganado y los cultivos. El nacimiento de la palabra estadística viene de la palabra «Estado» pues fueron los estados quienes comenzaron a llevar los registros sobre nacimientos, muertes, los impuestos y las cosechas. Incluso los egipcios antes de la construcción de las pirámides ya llevaban registros detallados de la población [1].

La refinación en el arte de la recolección de datos fue lograda por el magno imperio Romano (le puse magno por recomendación de un amigo que ama la historia) que, por vía de la conquistas establecieron dominancia sobre  gran parte de Europa, el medio Oriente y África del norte durante aproximadamente 15 siglos, se vieron obligados a llevar de manera sistemática censos de toda la población en las regiones ocupadas, la recaudación de impuestos y a su vez, la imposición de medidas basadas en los datos recopilados para controlar el gran volumen de tierras conquistadas.

Se podría decir que la edad media fue una época donde las artes y las ciencias poco o nada pudieron florecer o avanzar hacia nuevos campos y la estadística no fue ajena a este comportamiento. Pues tras el florecimiento de la cultura y ciencia en varias regiones durante el principio de nuestra era, culturas como la griega, la fenicia, Egipto, el medio oriente, y las represiones dadas por algunos emperadores en China e India, se sumergieron durante la edad media en una etapa de oscurantismo llevada principalmente por el misticismo y el control religioso en gran parte del mundo [2]. Deberíamos esperar que ese tipo de épocas no se repitan, pero parece ser que ahora estamos volviendo a una especie de adormecimiento de este tipo, aunque eso es otra historia.

Podemos considerar la edad moderna como un cambio de paradigma en muchos sentidos importantes para la historia humana, una Europa cansada del control religioso comenzó mediante pequeños pasos a generar una revolución cultural, científica y social (el renacimiento la ilustración) que cambiaría para siempre nuestra forma de pensar y ver el mundo. Es en esta época (entre los años 1450 y 1800) que se presentan los primeros trabajos realizados por personas y no por el estado, donde se tomaron los datos para lograr hacer predicciones e incluso para acabar con mitos como lo hizo el trabajo del profesor alemán Gasper Neumann, que demostró que en los años terminados en el número 7 no mueren más personas que en cualquier otro año [3]. Aquí, la utilización de los datos dejo de ser una herramienta netamente descriptiva para buscar otro tipo de conclusiones, a esto se le llamó análisis de datos [3]. Los trabajos de Copérnico, Descartes, Galileo, Keppler, entre otros dieron origen a una de las más poderosas armas con las que se cuenta hoy día para enfrentar cualquier investigación e incluso la solución de problemas, el método científico [3] y la estadística no es ajena a este método, más bien, podríamos decir que de cierta forma ayudo a consolidarlo. Es así, y gracias al profesor alemán Gottfried Achenwall que la palabra Estadística es utilizada como la ciencia que recopila, estudia y analiza los datos, pues fue él quien acuño el término [3].

Nace en la edad moderna otra disciplina asociada normalmente a la estadística, hablamos de la teoría de probabilidad que analiza fenómenos (procesos aleatorios) que hasta ese momento poco se entendían, todo esto gracias a los trabajos de Pascal y Fermat. Adicionalmente a Jacob Bernoulli quien desarrollo el teorema que lleva su nombre y dio paso de manera formal a la teoría de probabilidad, sumado a ellos el reverendo inglés Thomas Bayes trabajó sobre las probabilidades condicionas (teorema de Bayes), dando así el toque final para que la teoría de probabilidades fuera considerada una poderosa herramienta de análisis.

Es aquí donde podemos observar un gran salto en la utilización de la estadística y la probabilidad pues la importancia de los estudios ya no dependía de si era hecho por el estado, una persona o una universidad, su importancia recaía en el valor de los datos para su utilización. Otro hecho importante es el nacimiento de la teoría de muestreos que permitió la utilización de fracciones de una población de estudio (fracción llamada muestra) para poder hacer inferencias estadísticas sobre esa población y así, reducir los tiempos y costos en la recolección de datos.

Es en la edad contemporánea donde los trabajos de Pierre Simon Laplace (gracias a su trabajo se logró la unificación final entre la estadística y la probabilidad que hasta el momento habían sido disciplinas separadas), Lagrange, Galton, Pearson y el alemán Carl Friedrich Gauss (uno de los más grandes matemáticos de la historia junto con Newton) dan forma a la estadística como la conocemos hoy. La teoría del error en las observaciones (Gauss), el método de mínimos cuadrados, curvas de regresión y correlación son las herramientas básicas de cualquier análisis estadístico que se realice hoy en día.

Creo que hasta aquí podría hablar (someramente) sobre la historia de la estadística y la teoría de probabilidades como herramientas importantes para la humanidad y su desarrollo. Ahora trataré de sintetizar un poco sobre la historia de los medicamentos. Cuando se habla de la historia de los medicamentos podríamos hablar de una dicotomía, primero es una historia pobre a nivel científico y no por el gran número de avances en medicamentos y en la medicina hoy en día (como veremos más adelante) sino porque el avance científico real sólo ocupa las últimas décadas del siglo XVIII hasta nuestros días; y segundo, es rica con un acervo cultural bastante amplio, tan amplio como el número de culturas distintas que existen y han existido a lo largo de la historia humana registrada. La historia del medicamento como dice el libro ‘La farmacia en la historia. La historia de la farmacia. Una aproximación desde la ciencia, el arte y la literatura’ [4], se refiere principalmente a una lucha: «La historia del medicamento, de la terapéutica, es la lucha del hombre contra su destino de muerte. Es la lucha por la vida. La historia del medicamento es la réplica al ‘lado oscuro’ de la historia» [4]. Así, cuando vemos al medicamento durante gran parte de la historia no lo podemos separar de la historia de la medicina pues en un principio los médicos y farmacéuticos (boticarios) eran uno solo que buscaban un único objetivo, curar las enfermedades y vencer la muerte.

Para comenzar esta historia podríamos dividir la historia del medicamento en dos (para ser prácticos y no exhaustivos), la historia del medicamento y la medicina antes de Galeno (Claudius Galenus, siglo II d.C.) y la historia del medicamento y la medicina después de Galeno, quien fue el primero en dar de manera concreta un enfoque científico al estudio del cuerpo humano, la enfermedad y su tratamiento. No quiero aquí desconocer el aporte de muchos otros como Hipócrates (Hipócrates de Cos, 460 – 370 a.C.) quien es considerado el padre de la medicina, pero fue el trabajo de Galeno quien posiciono a la medicina y al medicamento como una profesión y no un «arte» en el sentido estricto, recalco aquí que el enfoque definitivo a la medicina y sobre todo al medicamento sólo se consiguió a finales del siglo XVII como veremos más adelante.

La lucha de la humanidad contra la enfermedad se ha enfrentado en toda su historia desde 4 enfoques específicos; primero fue el empirismo, donde los seres humanos mediante la observación repetida de eventos como heridas o presencia de parásitos, tomó una actitud reactiva sobre lo que vivía y se centró en ejercer prácticas curativas que en ocasiones resultaban ser eficaces mediante la utilización de las plantas que conformaban su entorno al ver que otros animales las utilizaban o por una simple casualidad en la búsqueda de alimento. Muchas veces en esta búsqueda – creo yo, demasiadas – el efecto era el contrario y provocaba una reacción peor o en casos extremos, la muerte. De esta manera, el ser humano aprendió a identificar plantas que eran peligrosas para ellos mismos; con el paso del tiempo mejoró la forma en la que utilizaban estas plantas y, mediante preparaciones adecuadas al mezclarlas con alimentos como la miel o la leche, favoreció su uso con el fin de mejorar la aceptabilidad por parte del enfermo [4]. Posterior a esta época tenemos el enfoque mágico que bordea una frontera difusa con el pensamiento religioso, aquí el ser humano con un nivel de conciencia mayor; es alrededor de unos 10000 años a.C., que empezó a tomar una actitud más reflexiva sobre su entorno, y como dice en su libro Leonard Mlodinow ‘Las lagartijas no se hacen preguntas. El apasionante viaje del hombre de vivir en los árboles a comprender el cosmos’, el ser humano comenzó con la pregunta que le ha permitido llegar al lugar que ocupamos hoy, y esa pregunta fue el ¿por qué? [5] de todo lo que sucedía en su entorno y en última instancia a él mismo. Así, en la observación de su entorno y los fenómenos naturales el ser humano comenzó – o trató – de darle explicaciones a cada suceso; fueron aquellos humanos que primero se cuestionaron quienes con el tiempo empezarían a llamarse líderes espirituales o chamanes, ellos atribuían la enfermedad a un desbalance entre el mundo espiritual y el mundo material y que sólo mediante la magia que exclusivamente podía controlar el chamán, brujo o hechicero de la tribu se le podía curar. Por la misma época aparece el enfoque religioso, aquí el ser humano comenzó a dotar a los fenómenos naturales del mismo aspecto que nos hace humanos, nuestra capacidad para reaccionar ante los eventos de maneras distintas y emocionales, la enfermedad paso entonces a ser un resultado del enfado o capricho de los dioses o el dios de turno y que la única forma de curarse era complaciendo a esos dioses [4] [5]. Durante todo este tiempo siempre fueron las plantas medicinales la forma en la cual el ser humano trato un sinnúmero de dolencias muchas veces por sus efectos sedativos, hipnóticos e incluso adictivos y pocas por representar un efecto farmacológico real en la cura de la enfermedad [6] las cuales fueron consideradas siempre un «regalo» o castigo de los dioses.

A pesar del avance en medicina, anatomía y de las ciencias naturales (física, química y en último caso la biología), las plantas medicinales siempre fueron la primera opción para el tratamiento en la gran mayoría de las enfermedades y en algunos casos en combinación con ciertas prácticas «médicas» que hoy en día aún se utilizan a pesar de la cantidad de evidencia científica en su contra – ahora no es el momento de hablar de dichas prácticas -. No fue sino hasta finales del siglo XVIII y principios del siglo XIX cuando la química que había alcanzado su «adolescencia» pudo considerarse una ciencia real al desembarazarse por completo de la alquimia [7] y, de esta manera podemos empezar a hablar de los medicamentos como una entidad farmacológica diferenciada. Todo esto gracias al método científico y a dos hitos en la historia de la química que marcarían un antes y un después, el primero es la síntesis de urea (un compuesto orgánico) a partir de compuestos inorgánicos (un compuestos orgánicos es aquel que se puede considerar de origen biológico y los inorgánicos a aquellos que no provienen de ningún ser vivo, definición que podríamos considerar «arcaica» pero que sirve para ilustrar dos ramas de la química bastante complejas hoy en día) por parte de Friedrich Wöhler en el año 1828 y que puso fin a la «teoría vitalista» de Jöns Jacob Berzelius [7]; y el segundo, es la organización de los elementos en la tabla periódica por el ruso Dmitri Ivánovich Mendeléyev quien la publicó por primera vez en el año de 1869 [7]. Ambos hitos le dieron el impulso que la química necesitaba para explorar la forma en la que la materia se comporta y así, obtener nuevos compuestos mediante reacciones químicas de síntesis; es así como comienza la era más prolija en la historia de la química, la medicina y el medicamento, lo que permitió el nacimiento del enfoque científico en el tratamiento de las enfermedades. Es entonces que, a finales del siglo XVIII que muchos compuestos «drogas» comenzaron a tener un nombre específico como una entidad farmacológica única (con efectos positivos y negativos) como el bromuro de potasio para el tratamiento de la epilepsia, el éter etílico y el cloroformo como agentes anestésicos utilizados en quirófanos, el fenol como agente antiséptico, el hidrato de coral como agente sedativo hipnótico, entre muchos otros; muchos de ellos obtenidos por síntesis química y otros por refinados métodos de extracción vegetal y posterior separación y purificación.

Para poder explorar la relación entre la estadística y el medicamento en esta época primero debemos hablar de los estudios clínicos. Dicha relación tuvo su primera aproximación en el año 1747 (siglo XVIII) cuando el médico escocés de la Marina Real Británica James Lind realizó uno de los primeros estudios clínicos de un «fármaco» en un grupo de pacientes. Lind se enfocó en el estudio del escorbuto que se presentaba en la gran mayoría de los marinos luego de llevar algún tiempo en el mar, y mediante un estudio sistemático donde aplicó diferentes tipos de dieta demostró que el consumo de cítricos curaba la enfermedad y también ayudaba a prevenirla [6]. Lind demoró 6 años en publicar su estudio, pero hoy se considera como el primer estudio clínico serio de la historia por sus repercusiones. Para ser claros, esta relación se dio de una manera indirecta pues realmente su enfoque estaba orientado a determinar si el medicamento o droga tenía un efecto positivo o no en un grupo de pacientes (materia que posteriormente se llamaría Epidemiología) y no en la estadística como una herramienta para el desarrollo de medicamentos o formas farmacéuticas más seguras y efectivas.

Es solo hasta mediado del siglo XX que casi la única función que tenían los estudios clínicos era para aprobar o desechar un fármaco y no para considerar su mejora desde la seguridad y eficacia o en algunos casos sopesar («ignorar») el efecto negativo sobre el efecto positivo (a este concepto lo llamamos «riesgo beneficio» donde el beneficio supera con creces el riesgo de la utilización del fármaco para una enfermedad específica como, por ejemplo, el cáncer). Fue con el nacimiento y maduración de ramas como la biología molecular, la genética, la inmunología, la química de sistemas, la termodinámica y la fisicoquímica que la estadística y la teoría de probabilidad comenzó a influir de manera significativa en el descubrimiento y desarrollo de nuevas moléculas con actividad biológica. Es aquí donde conceptos como el QSAR (Relación cantidad-estructura actividad) se desarrollaron, su objetivo es conocer como una molécula específica o parte de esa molécula (farmacóforo) es capaz de unirse de manera específica o selectiva a una proteína de membrana, receptor proteico u otro compuesto biológico en el organismo y desencadenar una respuesta terapéutica. Este concepto se lo debemos al padre de la farmacología moderna, el médico, bacteriólogo y bioquímico Paul Ehrlich (1905) quien estableció los conceptos claves que hoy rigen la quimioterapia (terapias con compuestos químicos) [6]. No fue sino hasta la segunda mitad del siglo XX que con el avance en análisis computacional y el surgimiento de computadoras más potentes que, la estadística y la teoría de probabilidades afectaron de manera directa el desarrollo de nuevas moléculas terapéuticas, junto con la utilización de otras herramientas como el diseño de experimentos adaptados de la ingeniería (química, industrial, automotriz y aviación) para evaluar muchas variables (diseños factoriales, regresión múltiple, análisis multivariado) en un conjunto de ensayos limitados y así poder establecer una forma farmacéutica (tabletas, soluciones, dispersiones, cremas, ungüentos, inyectables, etc.) adecuada que permitiera entregar de manera más eficiente y segura el fármaco (principio activo) a los pacientes.

Con el nacimiento de la química combinatoria, la utilización de softwares y computadores mucho más potentes junto con todo el conocimiento en biología molecular y algunas reglas simples (predictores como, por ejemplo, las reglas de Lipinski) la química orgánica paso de ser una carrera de síntesis de compuestos mediante el proceso de ensayo error en laboratorio a establecer unas reglas claras de modificación por software de moléculas existentes con propiedades farmacológicas comprobadas. Mediante dichas técnicas ha sido posible generar 10²⁰⁰ (hablamos de un uno seguido de doscientos ceros) especies moleculares diferentes sin necesidad de realizar una sola síntesis en laboratorio de dichas moléculas, esto ha permitido la construcción de librerías de consulta muy extensas, pero de gran utilidad para la industria farmacéutica [8]. Con la utilización de predictores matemáticos, el conocimiento del funcionamiento de un gran número de receptores a nivel celular y el entendimiento del comportamiento en la absorción biológica de fármacos es que se puede predecir (mediante modelos matemáticos probabilísticos) el cómo se puede comportar un posible fármaco a nivel biológico [8] y así evaluar si tiene o no importancia terapéutica con un grado de confianza bastante alto. Todo esto antes de comenzar con su síntesis y evaluación en modelos in-vitro e in-vivo, aquí nuevamente se utiliza la estadística para establecer los niveles de significancia en la validez de los modelos mediante valores p (valor de probabilidad) e intervalos de confianza (rango de posibles valores donde se encuentra el valor real del ensayo) que permiten diferenciar moléculas farmacológicas activas de gran interés de las que no. De manera que, este nivel de desarrollo ha permitido reducir de manera drástica los esfuerzos y costes en la investigación de nuevos medicamentos. Aun así, las etapas que componen llevar un nuevo medicamento al mercado implican enormes esfuerzos económicos que pueden llegar a tener un coste cercano a los dos mil millones de dólares por molécula. Entre la etapa de moléculas candidatas en silicio a la comercialización pueden pasar alrededor de quince años de investigación, y en este tiempo también hablamos de que de mil posibles moléculas en su etapa inicial solo una llegará a ser comercializada con un fin terapéuticos específico.

Pero la estadística no solo ha estado presente en la investigación, desarrollo e innovación (I+D+i) de nuevas moléculas, sino también en el proceso industrial. Con el advenimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) como resultado de la  conformación de la FDA (Federal Drug Administration) en Estados Unidos con la aprobación de la Ley de Pureza de los Alimentos y Medicamentos en el año 1906 y la conformación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 1948 (después de la Segunda Guerra Mundial) con su serie de informes técnicos han logrado llevar la producción de medicamentos de procesos artesanales y sin control a una industria altamente regulada que debe sus principios a no generar un mal peor que la misma enfermedad. No obstante, la historia moderna de los medicamentos ha estado plagada de casos bastante tristes, tal vez el caso más conocido es el de «los niños de la Talidomida» a principios de los años 60 del siglo XX (un medicamento utilizado para el control de las náuseas durante los tres primeros meses en la etapa de gestación). El efecto teratogénico de la Talidomida solo se detectó después de su comercialización que fue aprobada en más de 50 países al incrementarse de manera sorpresiva el número de malformaciones en los niños nacidos y todo esto debido al uso de este medicamento por parte de sus madres durante el primer trimestre del embarazo. Estos lamentables resultados no se han dado por la falta de pruebas (estudios in-vitro e in-vivo en animales) y modelos estadísticos que ayudaran a prever con cierto grado de significancia si dichos efectos teratogénicos debían ser considerados peligrosos o no para su uso, sino porque su uso aún no estaba generalizado en la industria farmacéutica. De nuevo, la industria farmacéutica igual que otras industrias como la aeronáutica, automotriz y de la construcción ha aprendido de sus errores, pero con un costo demasiado alto, el de vidas humanas.

Todo esto ha llevado a que la industria farmacéutica a ser una industria con un alto nivel de regulación en todo el mundo (en algunos países en mayor medida que en otros), y es aquí nuevamente donde la estadística ha permitido acompañada de un conocimiento profundo de los medicamentos, que se cumplan todas estas exigencias por parte de las compañías farmacéuticas ante los entes de control del estado. El rol que ha desempeñado la estadística ha sido clave en todo sentido, como por ejemplo, en la estandarización de procesos mediante la utilización de herramientas como el control estadístico de procesos, la valoración de los errores analíticos para garantizar la confiabilidad de los datos, metodologías de validación que utilizan las curvas de regresión para garantizar una cuantificación de contenido del principio activo adecuado, modelos de predicción de vida útil para establecer la estabilidad de un fármaco en el tiempo y en su forma farmacéutica y garantizar que los pacientes puedan recibir la dosis terapéutica adecuada sin peligro alguno, modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos que ayudan a predecir el comportamiento de un fármaco en el organismo, la validación de procesos que busca demostrar que la fabricación de un medicamento se  haga de manera consistente en el tiempo y sin cambios que puedan afectar su seguridad y eficacia; el desarrollo de estudios clínicos fase I, fase II, fase III y fase IV y su evaluación estadística, estudios de bioequivalencia que buscan comparar de manera adecuada un medicamento genérico con un innovador, estudios de correlación in-vitro in-vivo; estudios de compatibilidad de excipientes mediante diseño de experimentos (diseños factoriales, de respuesta de superficie y optimización, diseños de mezclas) para encontrar la combinación de excipientes que mejoren la estabilidad del principio activo, entre muchos otros.